HBV се предава чрез кръв и телесни течности от заразени лица. Вирусът може да оцелее в суха среда извън човешкото тяло до 7-10 дни. Начинът на предаване варира в различните региони. Например, в Китай, Югоизточна Азия, Близкия изток и Африка, както и в някои части на Южна Америка, предаването се осъществява главно от майката на детето (вертикално предаване). В Западна Европа, Северна Америка, Австралия и други части на Южна Америка по-често се наблюдава предаване чрез медицински манипулации с инфектирани игли и инструменти, кръвопреливане и незащитени полови контакти (хоризонтално предаване).
Тъй като HBV е силно заразен вирус, са необходими специални мерки за предотвратяване на разпространението му. Ваксината срещу HBV е налична и, ако се прилага на определени интервали, може да осигури доживотен имунитет. Ваксинацията на бебета, деца и неваксинирани млади хора, както и на лицата в рисковите групи, е подходяща мярка. Днес ваксинацията срещу хепатит B се извършва рутинно на новородените. В случаите, когато неваксиниран човек е бил изложен на HBV, може да се приложи имуноглобулин в рамките на първите две седмици (пасивна имунизация). Това осигурява защита за период от 3-6 месеца.
За да се предотврати разпространението на инфекцията, лицата, заразени с HBV, трябва да водят безопасен полов живот (като използват презервативи), да избягват даряването на кръв, органи, сперма и яйца и да не споделят лични предмети като четки за зъби и бръснарски ножчета с други хора. Правилно почистени съдове и прибори (чинии, лъжици, вилици и др.) могат да се използват заедно. На практика разтвор от 1/10 белина може да се използва за почистване на повърхности и материали, които могат да са заразени с HBV.