Otoimmün Pankreatit: Belirtileri, Teşhisi ve Tedavisi

Otoimmün pankreatit, otoimmün etyolojiye bağlı gelişen, kendine özgü klinik, histolojik ve morfolojik özellikleri olan nadir bir kronik pankreatit formudur. Primer bir pankreatik hastalık olarak ortaya çıkabildiği gibi, primer sklerozan kolanjit, primer biliyer kolanjit (eski adıyla primer biliyer siroz), retroperitoneal fibrozis, romatoid artrit, sarkoidoz ve Sjögren sendromu gibi diğer otoimmün kökenli hastalıklarla birlikte de seyredebilir.

Kronik pankreatitin bu formu ilk kez 1961 yılında Sarles ve arkadaşları tarafından tanımlanmış, "otoimmün pankreatit" terimi ise ilk kez 1995 yılında Yoshida ve arkadaşları tarafından kullanılmıştır. 2003 yılında Kamisawa ve arkadaşları, otoimmün pankreatitin sistemik bir hastalık olduğunu ve pankreas ile diğer etkilenen organlarda IgG4 pozitif boyanan plazma hücrelerinin bulunduğunu ortaya koymuştur. Literatürde ilk bildirilen olgular Japonya'dan olmakla birlikte, farkındalığın artmasıyla birlikte görülme sıklığı tüm dünyada giderek artmaktadır.

Otoimmün pankreatit, pankreasta kanseri (karsinomu) taklit eden fokal bir lezyon şeklinde de görülebilir. Bu durum en sık pankreasın baş kısmında görülmekle birlikte, gövde ve kuyrukta da yerleşebilir ya da birden fazla lezyon şeklinde bulunabilir.

Terminoloji

Otoimmün pankreatit, sklerozan pankreatit ve nonalkolik destrüktif pankreatit olarak da isimlendirilir. IgG4 pozitif boyanan plazma hücrelerinin pankreas ya da etkilenen diğer dokularda saptanması, otoimmün pankreatiti destekleyen önemli bir bulgudur.

Terminolojideki en önemli güncelleme, tip 1 otoimmün pankreatitin bugün IgG4 ilişkili hastalık adı verilen sistemik tablonun pankreastaki görünümü olarak kabul edilmesidir. Aynı hastalığın safra yollarındaki karşılığı olan IgG4 ilişkili sklerozan kolanjit, çoğunlukla otoimmün pankreatitle birlikte görülür; ancak pankreas tutulumu olmaksızın tek başına da ortaya çıkabilir. Bu nedenle IgG4 ilişkili kolanjit, otoimmün pankreatitin yalnızca bir bulgusu olarak değil, aynı sistemik hastalığın bir organ tutulumu olarak değerlendirilir.

Klinik Bulgular

Otoimmün pankreatitte aşağıdaki klinik bulgular görülebilir:

• Pankreatit atağı olmaksızın orta şiddetli karın (abdominal) ağrısı
• Obstrüktif sarılık
• Görüntülemede, özellikle pankreas başında belirgin olan difüz şişme ve genişleme; geç dönemde pankreas karsinomunu taklit etme
• Pankreas kanalında difüz düzensizlik
• Serum gamaglobulin seviyesinde artış, özellikle IgG4 düzeyinde artış
• Diğer otoantikorların (antinükleer antikor [ANA], romatoid faktör [RF] gibi) pozitifliği
• Pankreasta kist ya da kalsifikasyonun sıklıkla eşlik etmemesi
• Diğer otoimmün hastalıklarla birliktelik (Sjögren sendromu, sklerozan kolanjit, ülseratif kolit, romatoid artrit gibi)
• Ana safra kanalında ve intrahepatik safra kanallarında darlıklar
• Pankreatik biyopsilerde ileri derecede fibrozis ve lenfoplazmositik infiltrasyon varlığı
• Kortikosteroid tedavisiyle pankreas boyutunda küçülme ve histolojik değişikliklerde düzelme

Ekstrapankreatik Bulgular

Otoimmün pankreatit, pankreas dışında da şu bulgularla seyredebilir:

• İnflamatuvar bağırsak hastalığı (sıklıkla ülseratif kolit)
• Otoimmün sklerozan kolanjit
• Akciğerde nodüller, adenopati ve infiltrasyonlar
• Sjögren sendromu
• Retroperitoneal fibrozis
• Safra kanallarında sıklıkla uzun segment striktürler
• Tübülointerstisyel nefrit
• Otoimmün tiroidit

Klinik Profil

Otoimmün pankreatitin iki farklı histolojik tipi vardır ve bu iki tipin klinik bulguları da birbirinden farklıdır.

Tip 1 Otoimmün Pankreatit, lenfoplazmositik sklerozan pankreatit olarak da adlandırılır. Mikroskobik incelemede büyük büyütmede 10'dan fazla IgG4 pozitif boyanan hücre ve aşağıdakilerden en az iki bulgunun varlığıyla teşhis edilir:

• Periduktal lenfoplazmositik infiltrasyon
• Obliteratif flebit
• Asiner fibrozis

Tip 2 Otoimmün Pankreatit, idiyopatik duktus-sentrik pankreatit olarak adlandırılır. Pankreatik kanalda nötrofilik infiltrasyon ve pankreas parankiminde IgG4 pozitif boyanan hücrelerin saptanması destekleyici bulgulardır.

Tip 1 otoimmün pankreatitli hastalar sıklıkla daha yaşlıdır ve IgG4 düzeyleri Tip 2'ye göre daha yüksektir; bu grupta relaps daha sık görülür. Ekstrapankreatik otoimmün hastalıklar da Tip 1 otoimmün pankreatitte daha sık görülmektedir.

Otoimmün Pankreatit Teşhisi

• Ayırıcı tanıda en önemli nokta, otoimmün pankreatit ile pankreas kanserinin ayrımıdır. Bu ayrım yapılamadan steroid tedavisine başlanması, kanser tanısının gecikmesine yol açabileceği için tehlikelidir.
• Tanı tek bir teste dayanmaz; görüntüleme bulguları, serum IgG4 düzeyi, pankreas dışı organ tutulumu, histoloji ve steroid tedavisine yanıt birlikte değerlendirilir. Serum IgG4 yüksekliği tek başına tanı koydurmaz — normal düzeyler hastalığı dışlamaz, yükseklik ise pankreas kanseri dahil başka durumlarda da görülebilir.
• Biyopsi her olguda zorunlu değildir; tipik görüntüleme bulguları, IgG4 yüksekliği ve organ tutulumunun bir arada bulunduğu olgularda tanı histoloji olmadan konulabilir. Ancak pankreas kanseri güvenle dışlanamadığında, endoskopik ultrasonografi eşliğinde doku örneklemesi gereklidir; IgG4 pozitif plazma hücre infiltrasyonunun saptanması destekleyici bir bulgudur.
• Japon Pankreas Derneği'nin teşhis kriterleri, Mayo Klinik'in HISORt tanı kriterleri ve uluslararası konsensüs tanı kriterleri (ICDC) tanıda kullanılan başlıca kriter setleridir.

Otoimmün Pankreatit Tedavisi

Otoimmün pankreatitte glukokortikoidler klinik bulguları geriletir ve komplikasyonları önler. Steroid tedavisiyle hastaların büyük çoğunluğunda klinik ve radyolojik remisyon sağlanır; tedaviyle serolojik bulguların düzeldiği ve pankreatik kanallardaki darlıkların kaybolduğu gösterilmiştir. Tedaviye hızlı ve belirgin yanıt, tanıyı destekleyen bulgulardan biridir.

Ancak remisyon her zaman kalıcı değildir. Tip 1 otoimmün pankreatitte, steroid kesildikten sonra hastalığın yeniden alevlenmesi (relaps) sık görülür; yayımlanmış serilerde relaps oranları geniş bir aralıkta, çoğunlukla %30-50 civarında bildirilmektedir. Safra yolu tutulumu ve pankreas dışı organ tutulumu bulunanlarda relaps riski daha yüksektir. Tip 2 otoimmün pankreatitte ise relaps belirgin şekilde daha nadirdir.

Prednizolon genellikle 0,6 mg/kg/gün (erişkinde yaklaşık 30-40 mg/gün) dozunda başlanır; 2-4 hafta sonra yanıt değerlendirilerek doz kademeli olarak azaltılır. Bazı merkezler tedaviyi tamamen keserken, relaps riski yüksek olan hastalarda düşük doz idame tedavisi tercih edilebilir. Doz ve süre her hasta için ayrı belirlenir; burada verilen aralıklar bilgilendirme amaçlıdır ve hiçbir şekilde hekim önerisinin yerine geçmez. Uzun süreli steroid kullanımının kemik erimesi, kan şekeri yüksekliği, enfeksiyona yatkınlık ve katarakt gibi yan etkileri açısından hastaların izlenmesi gerekir. Tedavi sırasında hastalar IgG4 düzeyi ile biyokimyasal ve radyolojik yöntemlerle değerlendirilir.

Steroid tedavisi altında yanıtsızlık ya da relaps görülen olgularda azatioprin, mikofenolat mofetil ve 6-merkaptopürin gibi immünmodülatör ilaçlar kullanılmıştır; bu ilaçlara ilişkin veriler küçük hasta serilerine dayanır. B hücrelerini hedefleyen rituksimab ise başlangıçta yalnızca birkaç olguda denenmişken, IgG4 ilişkili hastalıkta yürütülen çalışmalarla birlikte bugün relaps eden veya steroide bağımlı hastalarda başlıca seçeneklerden biri hâline gelmiştir. Tedavideki en önemli belirsizlikler, tedavinin ne kadar süreceği ve hangi hastalarda idame tedavi verilmesi gerektiği yönündedir.