Wilson Hastalığı: Nedenleri, Belirtileri ve Tedavisi

Wilson hastalığı, bakır metabolizmasındaki doğumsal bir defekt sonucunda başta karaciğer, pankreas, beyin, böbrek, kemik iliği ve göz olmak üzere çeşitli organlarda bakır depolanması ile karakterize bir metabolik hastalıktır. Yaklaşık olarak her 30.000 kişide bir görülür ve tedavi edilmediği takdirde ölümcül seyredebilir.

Vücudumuzda Bakır Metabolizması Nasıl İşler?

Bakır, vücudun çok az miktarda gereksinim duyduğu eser elementlerden biridir; sinirlerin, kemiklerin ve bağ dokusunun sağlıklı gelişiminde ve bir cilt pigmenti olan melaninin yapımında önemli rol oynar. Vücuttaki toplam bakır miktarı yaklaşık 100 mg civarındadır. Gıdalarla alınan bakır, ince bağırsakların ilk 45-50 cm'lik kısmından emildikten sonra kan proteinlerinden albümine ve bir aminoasit olan histidine bağlanarak karaciğere taşınır. Günde 1,5-4 mg miktarında bakır diyetle alınır; emilen bakır hem bağırsak hücrelerinde hem de karaciğerde metallothionein ile depo edilir.

Bakır, karaciğerde meydana gelen değişik kimyasal reaksiyonlarda rol oynayan birçok protein için bir kofaktördür. Karaciğerde yapılan bir protein olan serüloplazmin, kandaki bakırın büyük bölümünü bağlayarak taşır. Vücutta bakır dengesini asıl sağlayan mekanizma ise fazla bakırın karaciğer hücrelerinden (hepatositler) safra kanallarına atılarak dışkı yoluyla uzaklaştırılmasıdır; bakırın idrarla atılan miktarı normalde çok azdır. Normal bir vücut, fazla miktarda aldığı bakırı vücuttan atabilme yeteneğine sahiptir. Wilson hastalığında ise bakırın karaciğerden safra yoluyla atılımı bozulmuştur; karaciğerde biriken bakır kan dolaşımına geri verilir ve vücuttaki diğer organlarda birikerek zararlı (toksik) etki oluşturur.

Wilson Hastalığı Neden Oluşur?

Wilson hastalığı, insan genomunda 13. kromozomda bulunan ATP7B genindeki defekt sonucunda ortaya çıkan ve bakırın karaciğerden safraya atılmasındaki mekanizmaların yetersizliği sonucunda vücutta bakır birikimine bağlı bulgularla kendini gösteren otozomal resesif (çekinik) geçişli bir hastalıktır.

Bu gende bugüne kadar yüzlerce farklı mutasyon tanımlanmıştır; Kuzey Amerika ve Avrupa'da en sık görülen mutasyon olan His1069Gln (H1069Q), bu bölgelerdeki hastaların yaklaşık yarısında bulunur. Hastalığın nadir görülmesinin nedeni, belirtilerin ortaya çıkabilmesi için genin her iki kopyasının da bozuk olması gerekliliğidir. Resesif özellikte mutasyona uğramış genlerin bir bireyde etkin olabilmesi, anne ve babanın kromozomlarında mutasyona uğramış (mutant) genlerin taşıyıcı nitelikte bulunmasına bağlıdır. Hastalığın ortaya çıkması için hasta genin hem anneden hem de babadan alınması gerekir; anne ve babanın her ikisi de taşıyıcı olduğunda, bunlardan olan çocukların %25'i sağlam, %50'si taşıyıcı, %25'i de hasta olarak dünyaya gelecektir.

Sadece bir hastalıklı gen taşıyan (taşıyıcı) kişilerde hastalık gelişmez; bu kişilerde yalnızca bazı laboratuvar değerlerinde hafif değişiklikler saptanabilir ve tedavi gerekmez. Hastalık, özellikle akraba evliliğinin yaygın olduğu ülkelerde daha sık görülür. Ailede Wilson hastalığının bulunması, bu hastalık için gösterilmiş olan tek risk faktörüdür.

Wilson Hastalığının Belirtileri Nelerdir?

Hastalığın belirtileri genellikle 6-20 yaşları arasında ve hemen her zaman 40 yaş öncesinde ortaya çıkar. Çocuklarda genellikle 4 yaş civarında ilk belirtiler görülmeye başlar. Hastaların %40'ı karaciğere ait bulgularla hekime başvurur; ileri yaşlarda nörolojik bulgular daha sık görülür. Karaciğerde aşırı bakır birikimine bağlı belirtiler arasında sarılık, karında şişkinlik, karın ağrısı, halsizlik, çabuk yorulma ve bulantı sayılabilir. Karaciğerdeki hastalık ilerlediğinde ortaya çıkan karaciğer sirozunun belirtileri, diğer nedenlere bağlı karaciğer sirozunun belirtilerinden farklı değildir.

Beyinde Bakır Birikimine Bağlı Belirtiler

• Ruhsal ve davranışsal değişiklikler: Depresyon, davranış bozukluğu, okul başarısında düşüklük, ani kişilik değişimleri ve uyku bozukluğu görülebilir.
• Hareket ve konuşma bozuklukları: Konuşma ve yutma güçlüğü, ellerde titreme, kaslarda kasılma, yürüme ve denge bozukluğu olabilir.
• Gözde Kayser-Fleischer halkası: Gözlerde bakır birikimi, göz bebeği çevresinde yeşil-kahverengi renkte bir halka oluşmasına neden olur (KF halkası). Bu halka çıplak gözle de görülebilirse de bazı hastalarda belirlemek için göz muayenesinde özel tekniklerin kullanılması gerekebilir.
• Yaşa göre farklı seyir: Hastalık çocuklarda genellikle bir karaciğer problemiyle ortaya çıkarken, genç erişkinlerde nörolojik bulgular daha sık görülür. Karaciğer hastalığı, akut fulminan (çok hızlı ilerleyen) hepatitten kronik hepatite ya da karaciğer sirozuna kadar değişebilen bir tabloyla kendini gösterebilir.

Aşağıdaki bulguları gösteren hastalarda Wilson hastalığı akla gelmelidir:

• Başka bir nedene bağlanamayan karaciğer enzim yüksekliği.
• Başka bir nörolojik hastalığa bağlanamayan yutma güçlüğü ve konuşma bozukluğu.
• Hareket bozukluğu ve ellerde titreme.
• Karaciğer fonksiyon bozukluğuna eşlik eden psikiyatrik bulgular.
• Adolesan döneminde karaciğer fonksiyon testlerindeki hafif bozukluğa eşlik eden davranış bozukluğu.
• Coombs negatif hemolitik anemi: Kırmızı kan hücrelerinin parçalanmasıyla seyreder.
• Başka bir nedene bağlanamayan karaciğer sirozu.
• Başka bir nedene bağlanamayan akut/fulminan karaciğer yetersizliği.

Wilson Hastalığı Nasıl Teşhis Edilir?

Wilson hastalığı nadir görülen bir hastalık olduğundan, hastalığın doktorun aklına gelmesi tanıda en önemli basamağı oluşturur. Sebebi açıklanamayan karaciğer fonksiyon bozukluğu ve/veya nörolojik ve psikiyatrik belirtilerin varlığında Wilson hastalığı düşünülmelidir. Karaciğer yağlanması olan bir hastada metabolik nedenler veya alkol kullanımı söz konusu olmadığında, Wilson hastalığı için spesifik testler yapılmalıdır. Tanı konan bir hastanın kardeşleri ve birinci derece yakınları, belirtileri olmasa bile taranmalıdır; erken saptanan olgularda tedaviye belirti çıkmadan başlanabilir.

• Kan testleri: Kanda aminotransferaz seviyeleri (ALT ve AST) hafif artmış olup, bu artış her zaman hastalığın şiddetini yansıtmaz; AST düzeyi daha çok artmış olabilir. Serum bakır ve serüloplazmin düzeyi genellikle azalır, fakat normal de olabilir. Serüloplazmin seviyesinin 20 mg/dl'nin altında olduğu vakalarda göz muayenesinde KF halkası mevcutsa Wilson hastalığı düşünülmelidir. Karaciğer ve/veya nörolojik bulguları olan hastalarda serum ürik asit düzeyi düşüktür.
• İdrar testleri: 24 saatlik idrardaki bakır miktarı genellikle artmıştır. Bu miktar normalde günde 40 mikrogramın (µg) altında iken, Wilson hastalarında günde 100 µg'ı aşar ve 1000 µg'a kadar yükselebilen değerlere ulaşabilir. Birimin mikrogram olduğuna dikkat edilmelidir; miligram (mg) ile karıştırılmamalıdır.
• Göz muayenesi: Gözde, göz bebeği çevresinde yeşil-kahverengi renkte ince bir halka şeklinde KF halkası görülebilir.
• Karaciğer biyopsisi: Wilson hastalığına özgü bulgular görülebilir; bu yöntemde karaciğer dokusundaki bakır miktarının kuru ağırlıkta 250 µg/g üzerine çıkması tanı için güçlü bir bulgudur.
• Hematolojik bulgular: Hemoliz (kırmızı kan hücrelerinin parçalanması) ve anemi (kansızlık) görülebilir.
• Genetik analiz: ATP7B lokusunda yüzlerce farklı mutasyon tanımlandığından tek başına tarama testi olarak değeri sınırlıdır; tanının belirsiz kaldığı vakalarda ve aile taramasında genetik testler yardımcı olur.
• Radyolojik yöntemler: Kranial MR'da en sık görülen bulgular, gri ve beyaz maddede sinyal yoğunluğunda değişiklikler ve kaudat nükleus, beyin sapı, beyin ve beyincikte atrofi olmasıdır.

Wilson Hastalığında Tedavi Yöntemleri Nelerdir?

Wilson hastalığı erken tanı ve etkin bir tedaviyle kontrol altına alınabilen bir hastalıktır; tedavi hastalığı ortadan kaldırmaz, bakır birikimini ve organ hasarını önler. Tedavide amaç, vücuttaki bakır birikimini azaltmaktır; bakırın bağırsaklardan emilimini azaltan ve idrarla atılımını artıran tedavi yöntemleri kullanılarak dokulardaki aşırı bakır birikimi ve toksisitesi azaltılmaya çalışılır. Wilson hastalığı tanısı konan bir hastada tedavi ömür boyu sürdürülür; nörolojik hasar genellikle kalıcıdır. Wilson hastalarının kardeş ve çocukları taranmalı, vücutta bakır birikiminin kanıtı varsa herhangi bir belirti olmasa dahi tedaviye başlanmalıdır.

Penisilamin ve trientin hidroklorür, vücuttaki bakırı bağlayarak idrarla atılımını sağlayan ilaçlardır. Bu ilaçlarla tedaviye erken başlanırsa klinik ve biyokimyasal iyileşme oluşabilir; ilaç dozları tedavinin başlangıcından 2-3 yıl sonra azaltılabilir. Penisilamin kullanan hastaların %10 kadarında deri döküntüleri, beyaz kan hücrelerinde azalma (lökopeni) ve böbrek hasarı gibi ilaca bağlı ciddi yan etkiler görülebilmektedir.

Çinko asetat, bağırsaklardan bakır emilimini azaltarak etki gösteren bir maddedir ve belirgin bir yan etkisinin olmaması nedeniyle penisilamin yerine kullanılabilir. Trientin hidroklorür, yan etki azlığı nedeniyle günümüzde giderek daha sık tercih edilmektedir; bir çinko preparatıyla birlikte kullanılırsa daha etkili olabilir. Şiddetli karaciğer ve nörolojik bulguları olan hastalarda ilk birkaç ayda bu iki ilacın birlikte kullanımı tercih edilir. Tetratiyomolibdat, tedavide kullanılabilecek diğer bir ilaçtır.

Karaciğer transplantasyonu, hastalığın altında yatan bakır atılım bozukluğunu düzelten tek yöntemdir; ancak hastaların çoğunda ilaç tedavisi yeterli olduğundan transplantasyon rutin bir tedavi değil, belirli durumlara ayrılmış bir seçenektir. Fulminan (çok hızlı ilerleyen) karaciğer yetersizliği ve ilaç tedavisine yanıt vermeyen dekompanse karaciğer sirozu, karaciğer transplantasyonunun gündeme geldiği başlıca durumlardır. Tek başına nörolojik bulguların varlığı transplantasyon endikasyonu oluşturmaz.

Wilson hastalarında istakoz, midye, yengeç, çikolata, soya fasulyesi, bezelye, mantar, kurutulmuş çekirdekler, yer fıstığı ve sakatatlar gibi bakır miktarı fazla olan bazı yiyeceklerin, ayrıca bira ve mineralli içeceklerin tüketimi kısıtlanmalıdır. Gıdaların bakır kaplarda pişirilmesi alınan bakır miktarını artıracağından, bakır kaplar pişirme ve saklama işleminde kullanılmamalıdır. İçme sularında 0,1 ppm'den fazla bakır bulunuyorsa bu suyun kullanılması Wilson hastalarında riskli olabilir. Wilson hastalığı olan kadınlarda doğum kontrolü amacıyla bakır içeren rahim içi araç (spiral) kullanılmamalıdır.

Wilson Hastalığı ve Gebelik

Wilson hastalığının gebelik üzerindeki etkisi konusunda sınırlı sayıda çalışma mevcuttur. Wilson hastalığında hipofizde ve gonadlarda bakır birikimi sonucunda ortaya çıkan hormonal dengesizlik, kadınlarda adetten kesilmeye (amenore) neden olabilir ve fertiliteyi (gebe kalabilme) etkileyebilir. Ayrıca rahimde (döl yatağı, uterus) bakır birikimi tekrarlayan düşüklere yol açabilir.

Tedavi altında olan hastalarda bu riskler belirgin ölçüde azalır. Yapılan az sayıda çalışmada, Wilson hastalığı tedavisinde en sık tercih edilen ilaç olan D-penisilaminin gebelik sırasında yüksek olmayan dozlarda kullanımının güvenli olduğu rapor edilmiştir. D-penisilamin, bağ dokusu oluşumunu engelleyen bir ajan olduğundan, doğan bebeklerde bağ dokusu gelişim anormallikleri beklenebilir; bazı çalışmalarda bu ilacı kullanan Wilson hastası kadınların bebeklerinde kasık fıtığı gibi anomalilerin sık görülebileceği bildirilmiştir. Bugün için D-penisilaminin 600 mg'ı aşmayacak dozlarda hamilelikte güvenli olduğu kabul edilmektedir.

İlaç, B6 vitamini (piridoksin) eksikliği oluşturabileceğinden, bu ilacı alan gebelere B6 vitamini takviyesi yapılmalıdır. Wilson hastalığı tedavisinde kullanılan diğer bir ilaç olan trientinin hamilelikte güvenli olduğu bilinmektedir; ilaç demir eksikliğine yol açtığından, trientin alan gebelere demir takviyesi yapılmalıdır. Nadir birkaç vaka bildirimi dışında, hamilelikte çinko kullanımına bağlı teratojenik etki görülmemiştir.